囊性纤维化：疾病介绍

概述

囊性纤维化（Cystic Fibrosis, CF）是一种常染色体隐性遗传性疾病，由囊性纤维化跨膜传导调节因子（Cystic Fibrosis Transmembrane Conductance Regulator, CFTR）基因突变引起。该基因编码的CFTR蛋白是一种氯离子通道，主要存在于外分泌腺细胞的顶膜上，负责调节氯离子、碳酸氢盐和水在细胞膜上的转运。CFTR功能障碍导致外分泌腺分泌的黏液异常黏稠，从而影响多个器官系统，特别是呼吸系统、消化系统（胰腺、肝脏、肠道）、汗腺和生殖系统。

囊性纤维化的临床表现高度异质性，从轻微症状到危及生命的严重疾病不等。其核心病理生理学特征是黏液清除障碍和慢性炎症，尤其在肺部，这导致反复感染、支气管扩张和进行性肺功能下降，最终可发展为呼吸衰竭。在消化系统，胰腺外分泌功能不全导致脂肪和脂溶性维生素吸收不良，引起营养不良和生长发育迟缓。汗液中氯化钠浓度升高是本病的典型特征，也是诊断的重要依据。

尽管囊性纤维化是一种严重的慢性疾病，但随着医学的进步，特别是早期诊断、多学科综合治疗以及CFTR调节剂的出现，患者的生存期和生活质量已显著改善。在发达国家，囊性纤维化患者的预期寿命已从20世纪中叶的儿童期延长至目前的40-50岁，甚至更长。

流行病学

囊性纤维化是高加索人群中最常见的致命性遗传病。其全球流行病学特征因种族和地理区域而异。

发病率：

• 高加索人群： 在北欧血统的高加索人群中，囊性纤维化的发病率最高，约为1/2,500至1/3,500活产儿。例如，在爱尔兰，发病率可高达1/1,350。
• 其他种族： 在西班牙裔人群中，发病率约为1/4,000至1/10,000。在非洲裔美国人中，发病率约为1/15,000至1/20,000。在亚洲人群中，囊性纤维化相对罕见，发病率通常低于1/30,000，甚至更低。
• 全球差异： 这种发病率的差异反映了CFTR基因突变在不同人群中的遗传漂变和选择压力。

携带者频率：

• 由于囊性纤维化是常染色体隐性遗传病，患者需要从父母双方各遗传一个突变基因。因此，携带者（只有一个突变基因但无症状的人）的频率远高于患者。
• 在高加索人群中，CFTR基因携带者的频率约为1/25，这意味着每25人中就有1人是囊性纤维化的携带者。
• 在其他人群中，携带者频率相应较低，例如非洲裔美国人约为1/65，亚洲人群约为1/90。

诊断年龄：

• 随着新生儿筛查（Newborn Screening, NBS）的普及，越来越多的囊性纤维化患者在出生后不久即被诊断出来，这使得早期干预成为可能，从而改善了预后。
• 在没有新生儿筛查的地区，诊断通常基于临床症状的出现，可能在婴儿期、儿童期甚至成年期。

性别分布：

• 囊性纤维化的发病率在男性和女性之间没有显著差异。然而，在某些研究中，女性患者的肺功能下降速度可能略快于男性，且生存率可能略低，但具体机制尚不完全清楚。

总体而言，囊性纤维化在全球范围内是一个重要的公共卫生问题，尤其是在高加索人群中。对携带者和患者的识别对于遗传咨询和疾病管理至关重要。

病因学与病理生理学

病因学

囊性纤维化是由CFTR基因突变引起的。

• 基因定位： CFTR基因位于人类7号染色体长臂（7q31.2）。
• 遗传模式： 囊性纤维化遵循常染色体隐性遗传模式。这意味着只有当个体从父母双方各遗传一个突变的CFTR基因时，才会患病。如果个体只遗传一个突变基因，则为无症状携带者。
• CFTR蛋白： CFTR基因编码一种跨膜蛋白，即囊性纤维化跨膜传导调节因子。该蛋白主要作为氯离子通道，参与上皮细胞表面液体和电解质的转运。它也可能调节其他离子通道（如上皮钠通道，ENaC）的功能，并参与碳酸氢盐的转运。
• 基因突变类型： 目前已发现超过2000种CFTR基因突变。最常见的突变是F508del（或ΔF508），它导致CFTR蛋白在第508位苯丙氨酸缺失。F508del突变约占全球囊性纤维化病例的70%，在北欧血统人群中更为常见。
• 突变分类： CFTR基因突变根据其对CFTR蛋白功能的影响可分为六类：
  • I类（无合成）： 导致CFTR蛋白完全不合成（如G542X, W1282X）。
  • II类（加工缺陷）： 导致CFTR蛋白合成后错误折叠，无法转运到细胞膜（如F508del）。
  • III类（门控缺陷）： CFTR蛋白能到达细胞膜，但其通道门控功能异常，无法正常开放（如G551D）。
  • IV类（传导缺陷）： CFTR蛋白能到达细胞膜并开放，但氯离子传导能力下降（如R117H）。
  • V类（合成减少）： CFTR蛋白合成量减少，但功能正常（如3849+10kbC>T）。
  • VI类（稳定性缺陷）： CFTR蛋白在细胞膜上稳定性差，过早降解。
  • 不同类别的突变导致不同程度的CFTR功能障碍，从而影响疾病的严重程度和临床表现。例如，I、II、III类突变通常与更严重的疾病表型相关，而IV、V类突变可能导致较轻的疾病或非典型囊性纤维化。

病理生理学

CFTR蛋白功能障碍是囊性纤维化所有病理生理改变的根源。当CFTR蛋白功能异常或缺失时，氯离子和碳酸氢盐的跨膜转运受损，导致外分泌腺分泌物异常黏稠。

1. 呼吸系统

• 气道表面液体层（ASL）失衡： 在正常情况下，CFTR蛋白通过分泌氯离子和碳酸氢盐来维持气道表面液体层（ASL）的适当体积和pH值。CFTR功能障碍导致氯离子分泌减少，同时上皮钠通道（ENaC）活性增强，钠离子和水过度吸收。这使得ASL体积减少，变得脱水和黏稠。
• 黏液纤毛清除功能障碍： 黏稠的ASL使得纤毛无法有效摆动，导致黏液纤毛清除功能受损。细菌、病毒和环境颗粒物滞留在气道中，难以被清除。
• 慢性感染： 滞留的黏液成为细菌滋生的温床。囊性纤维化患者的气道易被特定病原体慢性感染，最常见的是铜绿假单胞菌（Pseudomonas aeruginosa）、金黄色葡萄球菌（Staphylococcus aureus）、流感嗜血杆菌（Haemophilus influenzae）和洋葱伯克霍尔德菌复合体（Burkholderia cepacia complex）。这些细菌在黏液中形成生物膜，使其对抗生素治疗产生抵抗。
• 慢性炎症： 持续的细菌感染和宿主对感染的免疫反应导致气道内持续的炎症。中性粒细胞大量聚集并释放弹性蛋白酶等蛋白水解酶，这些酶不仅破坏细菌，也对肺组织造成损伤。炎症反应进一步加剧黏液分泌和气道损伤。
• 支气管扩张和气道阻塞： 慢性感染和炎症导致气道壁结构破坏，形成不可逆的支气管扩张。黏稠的黏液栓塞和炎症反应导致小气道阻塞，进而引起气体陷闭、肺不张和肺功能进行性下降。
• 呼吸衰竭： 随着疾病进展，肺组织损伤加重，最终导致呼吸衰竭，这是囊性纤维化患者最常见的死亡原因。

2. 消化系统

• 胰腺：
  • 外分泌胰腺功能不全： CFTR功能障碍导致胰腺导管内分泌物黏稠，堵塞导管。这阻碍了胰酶（如脂肪酶、淀粉酶、蛋白酶）进入肠道，导致食物消化和吸收不良。胰腺导管阻塞还可引起胰腺自身消化和纤维化，最终导致胰腺组织破坏。约85-90%的囊性纤维化患者存在胰腺外分泌功能不全。
  • 内分泌胰腺功能障碍（CF相关糖尿病，CFRD）： 胰腺的进行性损伤也会影响胰岛细胞，导致胰岛素分泌不足和胰岛素抵抗，从而发展为CF相关糖尿病。CFRD是囊性纤维化患者常见的并发症，通常在青少年或成年期出现。
• 肝胆系统：
  • CFTR功能障碍导致胆汁黏稠，堵塞胆管。这可引起胆汁淤积、胆管炎、胆囊结石和局灶性胆汁性肝硬化。约5-10%的患者会发展为多小叶性肝硬化，可能导致门静脉高压和肝功能衰竭。
• 肠道：
  • 胎粪性肠梗阻（Meconium Ileus）： 约10-20%的囊性纤维化新生儿在出生时表现为胎粪性肠梗阻，这是由于肠道内胎粪异常黏稠，堵塞了回肠末端。
  • 远端肠梗阻综合征（Distal Intestinal Obstruction Syndrome, DIOS）： 在儿童和成人患者中，黏稠的肠道内容物和未消化的食物残渣可在回盲部形成粪块，引起部分或完全性肠梗阻。
  • 直肠脱垂： 慢性咳嗽、营养不良和排便困难可能导致直肠脱垂。

3. 汗腺

• 在正常汗腺中，初级汗液（等渗）在通过导管时，CFTR蛋白负责重吸收氯离子，而ENaC负责重吸收钠离子，从而产生低渗的终末汗液。
• 在囊性纤维化患者中，CFTR功能障碍导致汗腺导管无法有效重吸收氯离子，钠离子重吸收也受影响。因此，囊性纤维化患者的汗液中氯化钠浓度异常升高，皮肤尝起来是咸的。这是诊断囊性纤维化的标志性特征。

4. 生殖系统

• 男性： 约95%的男性囊性纤维化患者存在先天性双侧输精管缺如（Congenital Bilateral Absence of the Vas Deferens, CBAVD），这是由于输精管在胚胎发育过程中未能正常发育或被黏稠分泌物阻塞和退化。这导致精子无法从睾丸输送到尿道，引起梗阻性无精子症和不育。睾丸本身通常功能正常，精子生成不受影响。
• 女性： 女性囊性纤维化患者的生育能力通常受损，但并非完全不育。黏稠的宫颈黏液可能阻碍精子通过，同时慢性疾病状态和营养不良也可能影响排卵和子宫内膜功能。

5. 其他系统

• 骨病： 囊性纤维化患者常伴有骨质疏松症和骨折风险增加，这与维生素D缺乏、慢性炎症、营养不良、糖皮质激素使用和体力活动减少等因素有关。
• 鼻窦炎和鼻息肉： 鼻腔和鼻窦黏膜的CFTR功能障碍导致黏液潴留和慢性炎症，引起慢性鼻窦炎和反复鼻息肉形成。
• 肾脏： 长期使用某些抗生素（如氨基糖苷类）可能导致肾毒性。
• 关节炎： 少数患者可能出现CF相关关节炎。

总之，CFTR基因突变导致的外分泌腺功能障碍是囊性纤维化多系统受累的根本原因，其病理生理学机制复杂，涉及黏液清除障碍、慢性感染、炎症和组织损伤等多个环节。

临床表现

囊性纤维化的临床表现高度异质性，可从轻微症状到严重危及生命的疾病，且随年龄增长而演变。症状的严重程度和受累器官的范围主要取决于CFTR基因突变的类型和残余CFTR蛋白的功能。

1. 新生儿期

• 胎粪性肠梗阻（Meconium Ileus）： 约10-20%的囊性纤维化新生儿在出生时表现为胎粪性肠梗阻，这是由于肠道内异常黏稠的胎粪堵塞了回肠末端，导致腹胀、呕吐、喂养不耐受和胎粪排出延迟。这是囊性纤维化最常见的首发症状之一。
• 持续性黄疸： 部分新生儿可能出现持续性胆汁淤积性黄疸。
• 生长迟缓： 即使没有胎粪性肠梗阻，一些新生儿也可能表现出出生体重较低或出生后体重增长不佳。
• 新生儿筛查阳性： 许多患者通过新生儿筛查（IRT升高）在无症状期被诊断。

2. 婴幼儿期和儿童期

• 呼吸系统症状：
  • 慢性咳嗽： 这是最常见的早期呼吸道症状，通常是湿性、持续性、咳痰的咳嗽，尤其在夜间或清晨加重。
  • 反复呼吸道感染： 频繁的支气管炎、肺炎，常伴有喘息。
  • 呼吸急促和呼吸困难： 随着肺部疾病进展，可出现呼吸急促、呼吸困难。
  • 鼻窦炎和鼻息肉： 慢性鼻窦炎和反复鼻息肉形成。
• 消化系统症状：
  • 脂肪泻（Steatorrhea）： 由于胰腺外分泌功能不全，脂肪吸收不良，导致大便量大、油腻、恶臭、漂浮于水面。
  • 生长发育迟缓： 尽管食欲良好，但由于脂肪和脂溶性维生素吸收不良，导致体重不增、身高增长缓慢，甚至出现营养不良。
  • 腹胀和腹痛： 消化不良和肠道气体过多可引起腹胀和腹痛。
  • 直肠脱垂： 慢性咳嗽和排便困难可导致直肠脱垂。
  • 维生素缺乏症： 脂溶性维生素（A、D、E、K）缺乏可导致夜盲症、凝血功能障碍、骨骼异常等。
• 其他症状：
  • 皮肤咸味： 父母在亲吻孩子时可能会注意到皮肤有异常的咸味，这是汗液中氯化钠浓度升高的表现。
  • 杵状指/趾（Clubbing）： 慢性缺氧和肺部疾病进展的体征。
  • 水肿： 严重营养不良或低蛋白血症可导致水肿。
  • 电解质紊乱： 在炎热天气或剧烈运动后，大量出汗可导致低钠血症和低氯血症，引起疲劳、虚弱、甚至虚脱。

3. 青少年期和成年期

随着年龄增长，疾病的慢性并发症和进展性损害变得更加突出。

• 呼吸系统：
  • 进行性肺功能下降： 肺功能测试显示阻塞性通气功能障碍，FEV1（第一秒用力呼气容积）进行性下降。
  • 支气管扩张： 影像学检查（如高分辨率CT）显示明显的支气管扩张。
  • 咯血： 支气管扩张和慢性炎症可导致咯血，从少量血丝到大量咯血不等。
  • 气胸： 肺大疱破裂可引起气胸。
  • 慢性呼吸衰竭： 最终发展为慢性呼吸衰竭，需要氧疗甚至肺移植。
  • CF相关关节炎： 少数患者可能出现关节疼痛和肿胀。
• 消化系统：
  • CF相关糖尿病（CFRD）： 约30-50%的成年囊性纤维化患者会发展为CFRD，需要胰岛素治疗。
  • 肝病： 肝肿大、脂肪肝、胆汁淤积性肝硬化、门静脉高压和食管静脉曲张。
  • 远端肠梗阻综合征（DIOS）： 间歇性或持续性腹痛、腹胀、恶心、呕吐，可触及右下腹肿块。
  • 胰腺炎： 少数患者可能出现急性胰腺炎发作，尤其是在胰腺功能尚有部分保留的患者中。
• 生殖系统：
  • 男性不育： 几乎所有男性患者因先天性双侧输精管缺如而导致梗阻性无精子症。
  • 女性生育力下降： 黏稠的宫颈黏液、慢性疾病状态和营养不良可影响女性生育力，但仍有生育可能。
• 骨骼系统：
  • 骨质疏松症： 普遍存在，增加骨折风险。
  • 生长迟缓和青春期延迟： 持续的营养不良和慢性炎症可导致生长迟缓和青春期延迟。
• 心理社会问题： 慢性疾病的负担、频繁的治疗、住院和预期寿命的担忧可能导致焦虑、抑郁等心理问题。

总之，囊性纤维化的临床表现是多系统、进行性的，需要全面的评估和管理。早期识别和干预对于改善患者的长期预后至关重要。

诊断

囊性纤维化的诊断通常基于临床表现、新生儿筛查结果、汗液氯化物测试和基因突变分析。

1. 新生儿筛查（Newborn Screening, NBS）

• 目的： 旨在早期识别囊性纤维化患儿，以便尽早开始治疗，改善预后。
• 方法： 通常通过检测血斑中的**免疫反应性胰蛋白酶原（Immunoreactive Trypsinogen, IRT）**水平。IRT升高提示胰腺导管阻塞，可能是囊性纤维化的表现。
• 后续步骤： 如果IRT水平升高，通常会进行第二步筛查，包括重复IRT检测或直接进行CFTR基因突变分析。如果筛查结果提示高风险，则需要进行确诊性汗液氯化物测试。
• 局限性： IRT升高并非特异性，其他疾病或早产儿也可能导致IRT升高。因此，NBS阳性结果需要通过后续确诊性检查来证实。

2. 汗液氯化物测试（Sweat Chloride Test）

• 金标准： 汗液氯化物测试是诊断囊性纤维化的金标准。
• 原理： 利用毛果芸香碱离子电渗法（pilocarpine iontophoresis）刺激局部汗腺分泌汗液，然后收集汗液并测量其中的氯化物浓度。
• 结果判读：
  • 阳性（确诊）： 汗液氯化物浓度 ≥ 60 mmol/L。
  • 中间值（不确定）： 汗液氯化物浓度 30-59 mmol/L。此范围内的结果需要结合临床表现和基因突变分析进一步评估。
  • 阴性（排除）： 汗液氯化物浓度 < 30 mmol/L。
• 注意事项： 测试必须由经验丰富的技术人员在认证的实验室进行，并确保收集到足够量的汗液（通常至少50毫克）。在婴儿期，汗腺功能可能不成熟，可能需要重复测试。

3. 基因突变分析（Genetic Mutation Analysis）

• 目的： 识别CFTR基因的特定突变，以确诊囊性纤维化，并有助于预测疾病的严重程度和指导CFTR调节剂的选择。
• 方法： 通过聚合酶链反应（PCR）、测序或其他分子生物学技术检测CFTR基因的常见突变或进行全基因测序。
• 结果判读：
  • 确诊： 发现两个致病性CFTR突变（每个来自父母一方）。
  • 不确定： 发现一个致病性突变，或发现意义不明的变异（Variants of Unknown Significance, VUS）。在这种情况下，需要结合汗液氯化物测试和临床表现进行综合判断，或进行父母基因检测。
• 局限性： 即使检测了最常见的突变，仍有少数患者可能携带罕见突变而未被检测到。因此，阴性的基因检测结果并不能完全排除囊性纤维化，尤其是在有典型临床症状和中间值汗液氯化物结果的患者中。

4. 其他辅助检查

• 胰腺功能评估：
  • 粪便弹性蛋白酶-1（Fecal Elastase-1）： 粪便弹性蛋白酶-1水平降低是胰腺外分泌功能不全的敏感指标。
  • 脂肪吸收试验： 72小时粪便脂肪定量，用于评估脂肪吸收不良的程度。
  • 脂溶性维生素水平： 检测血清维生素A、D、E、K水平，评估是否存在缺乏。
• 肺功能测试（Pulmonary Function Tests, PFTs）：
  • 肺活量计（Spirometry）： 评估气道阻塞的程度，如FEV1（第一秒用力呼气容积）、FVC（用力肺活量）和FEV1/FVC比值。
  • 肺容量测定： 评估肺过度充气和气体陷闭。
• 影像学检查：
  • 胸部X线片： 可显示肺部过度充气、支气管壁增厚、支气管扩张、肺不张或感染浸润。
  • 高分辨率CT（HRCT）： 对早期支气管扩张、黏液栓塞、肺实质病变和肺血管改变的诊断更敏感。
  • 腹部超声： 用于评估肝脏和胆囊病变，如脂肪肝、胆囊结石、肝硬化等。
• 微生物学检查：
  • 痰培养或咽拭子培养： 定期进行，以识别气道中的病原体，如铜绿假单胞菌、金黄色葡萄球菌、流感嗜血杆菌等，指导抗生素治疗。
• 鼻电位差测量（Nasal Potential Difference, NPD）：
  • 一种研究性诊断方法，通过测量鼻腔上皮细胞的电位差来评估CFTR通道功能。在CF患者中，由于氯离子转运障碍，NPD模式异常。主要用于诊断非典型CF或基因检测结果不明确的患者。

诊断标准总结： 通常需要满足以下至少一项：

1. 新生儿筛查阳性，且汗液氯化物测试阳性，或发现两个致病性CFTR突变。
2. 至少一个典型的囊性纤维化临床特征（如慢性肺病、胰腺外分泌功能不全、胎粪性肠梗阻等），且汗液氯化物测试阳性，或发现两个致病性CFTR突变。
3. 有囊性纤维化兄弟姐妹，且汗液氯化物测试阳性，或发现两个致病性CFTR突变。

对于汗液氯化物测试结果处于中间值或只有一个CFTR突变的患者，需要结合临床表现、其他辅助检查和CFTR功能评估（如NPD）进行综合判断。

管理与治疗

囊性纤维化的管理是一个复杂、多学科的、终身的过程，旨在控制症状、预防并发症、延缓疾病进展并改善患者的生活质量和生存期。治疗策略应根据患者的年龄、疾病严重程度、基因突变类型和受累器官进行个体化调整。

1. 呼吸系统管理

呼吸系统并发症是囊性纤维化患者发病和死亡的主要原因，因此肺部管理是治疗的核心。

• 气道清除技术（Airway Clearance Techniques, ACTs）：
  • 目的： 帮助清除气道中黏稠的痰液，减少细菌定植和炎症。
  • 方法： 包括体位引流、叩击、振动、高频胸壁振荡器（振动背心）、正压呼气（PEP）装置、自主引流技术（Autogenic Drainage, AD）和运动。患者应每日进行，甚至每日多次。
• 支气管扩张剂：
  • 目的： 扩张气道，改善通气。
  • 药物： 短效或长效β2受体激动剂（如沙丁胺醇、福莫特罗）和抗胆碱能药物（如异丙托溴铵）。通常在ACTs前使用，以帮助气道开放。
• 黏液溶解剂：
  • 目的： 稀释黏液，使其更容易咳出。
  • 药物：
    • 重组人脱氧核糖核酸酶（Dornase alfa, Pulmozyme）： 通过水解细胞外DNA来降低痰液黏度。每日吸入。
    • 高渗盐水（Hypertonic saline）： 吸入高渗盐水（3%-7%）可增加气道表面液体层的水分，稀释黏液，刺激咳嗽，改善黏液清除。每日吸入。
• 抗生素治疗：
  • 目的： 治疗急性感染和控制慢性细菌定植。
  • 急性加重： 根据痰培养结果和药敏试验选择口服、静脉或吸入抗生素。常见病原体包括铜绿假单胞菌、金黄色葡萄球菌等。
  • 慢性感染控制：
    • 吸入性抗生素： 对于慢性铜绿假单胞菌感染，长期吸入性抗生素（如妥布霉素、阿兹曲南）可减少细菌负荷，改善肺功能，减少急性加重频率。
    • 口服大环内酯类抗生素： 如阿奇霉素，具有抗炎和抗生物膜作用，可用于慢性铜绿假单胞菌感染的患者。
• 抗炎药：
  • 目的： 减轻气道炎症反应。
  • 药物：
    • 高剂量布洛芬： 长期使用可延缓肺功能下降，但需监测肾功能和胃肠道副作用。
    • 糖皮质激素： 口服或吸入糖皮质激素通常仅用于治疗急性加重或伴有支气管哮喘的患者，因其长期使用有较多副作用。
• CFTR调节剂（CFTR Modulators）：
  • 革命性进展： 这些药物直接作用于CFTR蛋白，纠正其功能缺陷，是囊性纤维化治疗的重大突破。
  • 类型：
    • 增强剂（Potentiators）： 如伊伐卡托（Ivacaftor），作用于CFTR蛋白的门控缺陷（III类突变），使其通道开放时间延长，增加氯离子转运。
    • 校正剂（Correctors）： 如卢马卡托（Lumacaftor）、替扎卡托（Tezacaftor）、依来卡托（Elexacaftor），作用于CFTR蛋白的加工缺陷（II类突变，如F508del），帮助其正确折叠并转运到细胞膜。
    • 组合疗法： 增强剂和校正剂的组合（如卢马卡托/伊伐卡托、替扎卡托/伊伐卡托、依来卡托/替扎卡托/伊伐卡托）可显著改善F508del纯合子或杂合子患者的肺功能、体重和生活质量。
  • 选择： CFTR调节剂的选择取决于患者的CFTR基因突变类型。
• 肺移植：
  • 对于晚期、不可逆的肺部疾病，当其他治疗无效且预期寿命有限时，肺移植是唯一的选择。

2. 消化系统管理

• 胰酶替代疗法（Pancreatic Enzyme Replacement Therapy, PERT）：
  • 目的： 补充胰腺外分泌功能不全患者缺乏的消化酶。
  • 药物： 含有脂肪酶、淀粉酶和蛋白酶的肠溶微粒制剂。
  • 用法： 随餐和零食服用，剂量根据食物的脂肪含量和患者的体重增长情况进行调整。
• 营养支持：
  • 高热量、高脂肪饮食： 囊性纤维化患者由于消化吸收不良和慢性炎症，能量需求增加，需要摄入比同龄人高120-150%的热量。
  • 脂溶性维生素补充： 补充高剂量的维生素A、D、E、K，以纠正或预防缺乏。
  • 盐补充： 在炎热天气或剧烈运动后，应补充盐分以预防电解质紊乱。
  • 肠内营养： 对于严重营养不良或无法通过口服摄入足够热量的患者，可考虑夜间鼻胃管或胃造瘘管喂养。
• CF相关糖尿病（CFRD）管理：
  • 胰岛素治疗： CFRD的治疗主要依赖胰岛素，因为其主要病理生理学是胰岛素分泌不足。
  • 饮食管理： 与普通糖尿病患者不同，CFRD患者仍需保持高热量饮食，以满足生长和能量需求。
• 肝病管理：
  • 熊去氧胆酸（Ursodeoxycholic acid, UDCA）： 可改善胆汁流动，减少胆汁淤积，延缓肝病进展。
  • 肝移植： 对于晚期肝硬化和肝功能衰竭的患者。
• 远端肠梗阻综合征（DIOS）管理：
  • 保守治疗： 口服或鼻胃管灌注聚乙二醇（PEG）等渗透性泻药，或使用乙酰半胱氨酸。
  • 手术： 对于保守治疗无效或完全性肠梗阻的患者。

3. 其他系统管理

• 骨病管理：
  • 补充维生素D和钙，鼓励负重运动。
  • 对于严重骨质疏松症，可考虑双膦酸盐治疗。
• 鼻窦炎和鼻息肉管理：
  • 鼻腔冲洗、吸入性糖皮质激素、口服抗生素。
  • 对于顽固性鼻息肉，可能需要手术切除。
• 心理社会支持：
  • 提供心理咨询、支持小组和教育，帮助患者和家庭应对慢性疾病带来的挑战。
• 生育力管理：
  • 男性： 对于先天性双侧输精管缺如的男性，可通过睾丸精子提取（TESE）结合体外受精（IVF）和卵胞浆内单精子注射（ICSI）实现生育。
  • 女性： 评估生育能力，提供生育咨询。

4. 感染控制

• 交叉感染预防： 囊性纤维化患者之间存在特定病原体（如铜绿假单胞菌、洋葱伯克霍尔德菌复合体）的交叉感染风险。因此，在门诊和住院期间，患者之间应保持距离，并严格执行手卫生和呼吸道飞沫隔离措施。

囊性纤维化的治疗是一个持续学习和调整的过程，需要患者、家属和多学科医疗团队（包括呼吸科医生、消化科医生、营养师、物理治疗师、护士、社会工作者、心理医生等）的紧密合作。

康复与患者教育

康复和患者教育是囊性纤维化综合管理中不可或缺的组成部分，旨在提高患者的自我管理能力，改善生活质量，并延缓疾病进展。

1. 康复

囊性纤维化的康复主要集中在呼吸系统和营养方面，以维持或改善身体功能。

• 物理治疗和呼吸康复：
  • 气道清除技术（ACTs）： 物理治疗师会指导患者和家属学习并掌握各种ACTs，如体位引流、叩击、振动、高频胸壁振荡器、正压呼气（PEP）装置、自主引流技术等。这些技术需要定期评估和调整，以确保其有效性和依从性。
  • 呼吸肌训练： 针对呼吸肌无力或疲劳的患者，进行呼吸肌训练以增强呼吸功能。
  • 运动康复： 鼓励患者进行规律的体育锻炼，如跑步、游泳、骑自行车等。运动不仅有助于气道清除，还能改善心肺功能、增强体质、提高骨密度和心理健康。运动方案应个体化，并在医疗团队指导下进行。
  • 姿势矫正： 纠正因慢性肺病可能导致的姿势异常，预防脊柱侧弯等并发症。
• 营养康复：
  • 营养咨询： 注册营养师会定期评估患者的营养状况，提供个性化的饮食建议，确保摄入足够的热量、蛋白质和脂肪，以支持生长发育和维持体重。
  • 胰酶替代疗法（PERT）指导： 详细指导患者正确服用胰酶制剂，包括剂量、服用时间、与食物的搭配等，以最大化消化吸收效率。
  • 脂溶性维生素补充指导： 告知患者脂溶性维生素补充的重要性及正确服用方法。
  • 肠内营养支持： 对于严重营养不良的患者，指导家属进行鼻胃管或胃造瘘管喂养的护理和管理。
• 心理康复：
  • 心理支持： 囊性纤维化是一种慢性、进行性疾病，患者和家属常面临巨大的心理压力。心理医生或社会工作者提供心理咨询、支持小组，帮助他们应对焦虑、抑郁、疾病负担和生活质量下降等问题。
  • 应对策略： 教授患者应对疾病挑战的策略，提高自我效能感。

2. 患者教育

患者教育是赋能患者和家属进行有效自我管理的关键。教育内容应全面、持续且易于理解。

• 疾病知识教育：
  • 深入了解囊性纤维化： 解释疾病的遗传学基础、病理生理学、多系统受累的特点以及疾病的自然病程。
  • 症状识别： 教导患者和家属识别疾病恶化或并发症的早期症状，如咳嗽加重、痰量增加、呼吸困难、发热、腹痛等，以便及时就医。
• 治疗方案教育：
  • 药物依从性： 详细解释每种药物（包括CFTR调节剂、抗生素、黏液溶解剂、支气管扩张剂、胰酶、维生素等）的作用、剂量、服用方法、潜在副作用以及依从性的重要性。
  • 气道清除技术： 确保患者和家属熟练掌握并坚持每日进行ACTs。
  • 营养管理： 强调高热量、高脂肪饮食的重要性，以及胰酶和维生素补充的必要性。
  • CF相关糖尿病管理： 对于CFRD患者，教育其血糖监测、胰岛素注射和饮食管理。
• 感染控制教育：
  • 手卫生： 强调勤洗手的重要性，以预防感染。
  • 交叉感染预防： 告知患者在医疗机构或患者聚会中，应避免与其他囊性纤维化患者近距离接触，以防止特定病原体（如铜绿假单胞菌）的传播。
  • 疫苗接种： 强调按时接种流感疫苗、肺炎球菌疫苗等，以预防常见呼吸道感染。
• 自我监测与记录：
  • 家庭监测： 教导患者进行家庭肺功能监测（如峰流速仪）、血糖监测（CFRD患者）、体重监测等。
  • 症状日记： 鼓励患者记录每日症状、用药情况、ACTs执行情况，以便在复诊时向医生提供详细信息。
• 遗传咨询：
  • 对于患者及其家属，提供遗传咨询，解释疾病的遗传模式、携带者筛查、产前诊断和植入前遗传学诊断（PGD）的选项。
• 生活方式指导：
  • 体育锻炼： 鼓励规律运动，并提供适合患者身体状况的运动建议。
  • 戒烟： 强调避免吸烟和二手烟暴露。
  • 旅行注意事项： 针对旅行中的药物携带、感染预防和医疗支持提供建议。
• 心理社会支持：
  • 鼓励患者和家属寻求心理支持，参与支持小组，分享经验，减轻心理负担。

通过全面的康复和患者教育，囊性纤维化患者能够更好地理解和管理自己的疾病，积极参与治疗决策，从而提高生活质量，延长生存期。

预后

囊性纤维化的预后在过去几十年中取得了显著改善，这主要得益于早期诊断（新生儿筛查）、多学科综合治疗的进步以及CFTR调节剂的出现。

历史回顾与当前趋势：

• 在20世纪50年代，囊性纤维化患者的平均预期寿命仅为几岁，大多数患儿无法活到学龄期。
• 到20世纪80年代，平均预期寿命延长至20多岁。
• 进入21世纪，随着治疗手段的不断完善，尤其是在发达国家，囊性纤维化患者的中位生存年龄已达到40-50岁，甚至更高。许多患者能够完成学业、工作、组建家庭。

影响预后的主要因素：

1. 肺部疾病的严重程度： 肺功能下降的程度是影响囊性纤维化预后最重要的因素。持续的慢性感染、炎症和支气管扩张最终导致呼吸衰竭，是患者最常见的死亡原因。FEV1（第一秒用力呼气容积）是评估肺功能和预测预后的关键指标。
2. CFTR基因突变类型：
   • 严重突变（如I、II、III类）： 通常导致CFTR蛋白功能完全缺失或严重受损，与更严重的疾病表型和较差的预后相关。
   • 轻度突变（如IV、V类）： 可能保留部分CFTR功能，导致较轻的疾病表型，如胰腺功能正常（PI），肺部疾病进展较慢，预后相对较好。
3. 早期诊断和治疗： 通过新生儿筛查早期诊断，并及时开始全面的治疗（包括气道清除、营养支持、抗感染治疗等），可以显著延缓疾病进展，改善长期预后。
4. CFTR调节剂的应用： CFTR调节剂的出现是囊性纤维化治疗的里程碑。这些药物能够直接纠正CFTR蛋白的功能缺陷，显著改善肺功能、营养状况和生活质量，尤其对于携带特定突变（如F508del、G551D）的患者，极大地改变了疾病的自然病程和预后。
5. 营养状况： 良好的营养状况对于维持免疫功能、肺功能和整体健康至关重要。持续的营养不良与较差的预后相关。
6. 感染控制： 气道中特定病原体（尤其是铜绿假单胞菌和洋葱伯克霍尔德菌复合体）的慢性感染与肺功能加速下降和预后不良相关。有效的抗感染策略对于延缓疾病进展至关重要。
7. 并发症： 严重的并发症，如CF相关糖尿病、肝硬化、咯血、气胸等，也会影响患者的预后。
8. 医疗护理的可及性： 获得专业的、多学科的囊性纤维化护理中心的服务，对于患者的长期管理和预后至关重要。
9. 患者依从性： 患者对治疗方案（如气道清除、药物服用、营养补充）的依从性直接影响治疗效果和疾病进展。

长期挑战： 尽管预后显著改善，囊性纤维化仍然是一种慢性、进行性疾病。患者仍需面对：

• 进行性肺功能下降： 即使有CFTR调节剂，肺功能仍可能缓慢下降。
• 慢性并发症： 如CF相关糖尿病、肝病、骨病等，可能在成年期出现或加重。
• 心理社会负担： 慢性疾病对患者及其家庭的心理和社会经济方面造成持续影响。
• 治疗耐药性： 细菌可能对抗生素产生耐药性，CFTR调节剂也可能存在长期疗效和安全性问题。

未来，随着新药研发（如针对罕见突变的疗法、基因治疗）和个体化治疗策略的不断发展，囊性纤维化患者的预后有望进一步改善。

预防

囊性纤维化是一种遗传性疾病，因此其预防策略主要集中在遗传咨询、早期诊断和通过有效管理来预防疾病并发症和进展。

1. 一级预防（Primary Prevention）

由于囊性纤维化是由基因突变引起的，目前尚无法通过一级预防措施来完全阻止疾病的发生。

2. 二级预防（Secondary Prevention）

二级预防旨在早期发现疾病或高风险个体，以便及时干预，改善预后。

• 新生儿筛查（Newborn Screening, NBS）：
  • 目的： 在新生儿期无症状阶段识别囊性纤维化患儿。
  • 重要性： 早期诊断使得患儿能够尽早开始全面的治疗和管理，包括营养支持、气道清除和抗感染治疗。研究表明，早期干预可以显著改善患儿的营养状况、肺功能，并减少并发症的发生，从而改善长期预后。
  • 方法： 通常通过检测血斑中的免疫反应性胰蛋白酶原（IRT）水平，结合CFTR基因突变分析或汗液氯化物测试进行确诊。
• 遗传咨询和携带者筛查：
  • 目的： 识别囊性纤维化基因携带者，评估患病风险，并提供生育选择。
  • 适用人群：
    • 有囊性纤维化家族史的个体。
    • 囊性纤维化患者的亲属。
    • 计划生育的夫妇，特别是高加索人群。
    • 患有先天性双侧输精管缺如（CBAVD）的男性，因为这可能是非典型囊性纤维化的表现。
  • 方法： 通过血液样本进行CFTR基因突变分析，检测常见的CFTR突变。
  • 咨询内容： 遗传咨询师会解释囊性纤维化的遗传模式、携带者状态的意义、患病风险、以及可用的生育选择，包括：
    • 产前诊断（Prenatal Diagnosis）： 对于已知携带CFTR突变的夫妇，可在怀孕期间通过羊膜穿刺术或绒毛膜取样进行胎儿CFTR基因检测，以确定胎儿是否患有囊性纤维化。
    • 植入前遗传学诊断（Preimplantation Genetic Diagnosis, PGD）： 对于通过体外受精（IVF）受孕的夫妇，可在胚胎植入子宫前对胚胎进行CFTR基因检测，选择未受影响的胚胎进行植入。
• 婚前检查和孕前检查：
  • 在一些高风险人群中，将CFTR基因携带者筛查纳入婚前或孕前检查，可以帮助夫妇了解其生育囊性纤维化患儿的风险，并做出知情的生育决策。

3. 三级预防（Tertiary Prevention）

三级预防旨在通过有效的疾病管理来预防并发症的发生，延缓疾病进展，提高患者的生活质量和生存期。对于已确诊的囊性纤维化患者，所有治疗和管理措施都属于三级预防的范畴。

• 早期和持续的综合治疗：
  • 肺部管理： 坚持气道清除技术、规律使用黏液溶解剂和支气管扩张剂、及时有效的抗生素治疗、以及CFTR调节剂的应用，以预防和控制肺部感染和炎症，延缓肺功能下降。
  • 营养管理： 胰酶替代疗法、高热量高脂肪饮食、脂溶性维生素补充，以预防营养不良和生长发育迟缓。
  • 并发症监测和管理： 定期监测和管理CF相关糖尿病、肝病、骨病等并发症。
• 感染控制：
  • 严格执行手卫生，避免与其他囊性纤维化患者交叉感染，按时接种疫苗，以预防呼吸道感染。
• 患者教育和自我管理：
  • 教育患者和家属疾病知识、治疗方案、症状识别和自我监测技能，提高治疗依从性，赋能患者进行有效的自我管理。
• 心理社会支持：
  • 提供心理咨询和支持，帮助患者和家庭应对慢性疾病带来的心理压力。

通过这些预防策略，特别是新生儿筛查和遗传咨询，可以显著改善囊性纤维化患者的早期诊断率和长期预后，并为高风险家庭提供生育选择。