揭开呼吸系统的“守护者”面纱：一个基因突变如何导致严重的肺部疾病
想象一下，如果我们的呼吸道失去了一位重要的“守护者”，会发生什么？细菌可能肆意入侵，炎症反复发作，最终导致肺部结构被永久性破坏。最近，一篇发表在《呼吸医学病例报告》上的研究，通过三个真实的病例，揭示了一个名为 WFDC2 的基因发生突变后，如何引发严重的慢性鼻窦炎和支气管扩张，为部分长期受不明原因呼吸道疾病困扰的患者找到了病因。
研究背景：当呼吸道失去防御
我们的呼吸系统，从鼻子到肺部深处，有一套精密的防御机制。其中，气道上皮细胞分泌的各种蛋白质扮演着关键角色，它们就像是守护城墙的士兵，能够抵抗细菌入侵、抑制过度的炎症反应。WFDC2 基因编码的正是这样一种蛋白质，它主要在呼吸道的上皮细胞和腺体中表达，具有重要的抗菌和“抗蛋白酶”（即抑制组织破坏性酶）活性。
然而，当 WFDC2 基因发生突变，这位“守护者”便会缺席或功能失常。这会导致呼吸道的防御能力下降，容易发生反复感染和慢性炎症。长期以往，这种状态会引起“支气管扩张”——即气管壁因反复损伤和炎症而变得松弛、永久性扩张，以及“慢性鼻窦炎”。
这种疾病在症状上与另外两种更为人熟知的遗传性肺病——囊性纤维化（CF）和原发性纤毛运动障碍（PCD）有相似之处，但其根本原因不同，因此容易被误诊或长期无法确诊。
主要发现：来自日本的三个病例
这项研究报告了三位日本女性患者，她们自童年起就饱受慢性鼻窦炎的困擾，并在青少年时期（分别为 16、18、24 岁）被诊断出患有严重的支气管扩张。
尽管她们接受了长期的抗生素（大环内酯类）治疗，但病情并未得到有效控制，肺功能持续下降，并反复出现急性加重。影像学检查（CT 扫描）显示，她们的肺部病变主要集中在上叶，这与囊性纤维化（CF）的特征非常相似。更严峻的是，由于病情严重，三位患者中的两位最终不得不接受肺移植手术以求生。
在排除了 CF 和 PCD 等已知病因后，研究人员通过基因测序，最终在三位患者身上发现了一个共同的“凶手”：她们的 WFDC2 基因都存在相同的纯合突变（NM_006103.4:c.291C>G）。“纯合突变”通俗地讲，就是说她们从父母双方都遗传了这一有缺陷的基因版本。
有趣的是，这个特定的基因突变在之前的韩国患者研究中也被发现，这强烈暗示它可能是在东亚人群（特别是日本人和韩国人）中的一个“始祖突变”。所谓始祖突变，是指一个特定的基因变异起源于某一个体，并在其后代中扩散，导致在特定族群中有较高的出现频率。
研究方法：抽丝剥茧的诊断过程
研究人员的诊断过程堪称典范。他们首先对患者进行了详细的临床评估，包括肺功能测试、胸部和鼻窦的 CT 扫描以及痰培养。
接着，他们进行了一系列排除性诊断。例如，他们检测了患者的“鼻腔一氧化氮（nNO）”水平。这个指标在 PCD 患者中通常极低，而这几位患者的 nNO 水平也很低，一度让医生怀疑是 PCD。但通过电子显微镜检查，发现患者的气道纤毛结构正常，从而排除了 PCD 的可能。同时，对 CFTR 基因的检测也排除了囊性纤维化的诊断。
最后，研究团队将目光锁定在新近被发现与此类疾病相关的 WFDC2 基因上。他们利用聚合酶链式反应（PCR）和桑格测序技术，对该基因的编码区进行了分析，最终精确地定位到了那个关键的纯合突变位点，为疾病确诊提供了金标准。
研究的局限性
尽管这项研究意义重大，但它也有其局限性。首先，这是一个病例系列报告，样本量非常小（仅 3 例），因此其结论的普适性需要更大规模的研究来验证。其次，研究未能深入探讨该基因突变导致疾病的具体分子机制，即 WFDC2 蛋白功能丧失后，下游究竟发生了哪些具体的病理生理变化。此外，由于数据有限，研究也未能提供针对性的治疗方案，目前的治疗仍以控制感染和气道清理等支持性疗法为主。
应用前景与启示
这项研究最重要的启示在于，它为临床医生提供了一个新的诊断方向。对于那些表现出类似 CF 症状、长期受严重鼻窦-肺部疾病困扰，但又排除了常见病因的东亚患者，应考虑进行 WFDC2 基因的检测。
早期、准确的基因诊断至关重要。它不仅能帮助患者及其家庭了解病因，避免不必要的检查和错误的治疗，还能指导医生采取更积极的管理措施，例如强化气道清理技术、积极控制感染，并在必要时尽早评估肺移植的可行性。将 WFDC2 基因加入针对“鼻窦肺病”的诊断基因包中，将是未来精准医疗的重要一步。
小结
的这项研究，虽然只是几个病例的报告，但它清晰地将 WFDC2 基因的纯合突变与一种严重的、类似囊性纤维化的呼吸道疾病联系起来，并指出了其在东亚人群中的“始祖突变”可能性。这不仅加深了我们对支气管扩张和慢性鼻窦炎遗传基础的理解，也为这类疑难病的诊断和管理打开了一扇新的窗户，有望让更多患者从中受益。
参考文献：Ito, M., Morimoto, K., Hijikata, M., Hasegawa, H., Wakabayashi, K., Miyabayashi, A., & Keicho, N. (2025). Severe bronchiectasis and chronic rhinosinusitis due to homozygous WFDC2 variants. Respiratory Medicine Case Reports, 51, 102061. .
