囊性纤维化治疗新突破：新一代三联疗法为患儿带来恢复正常的希望
导语
囊性纤维化（Cystic Fibrosis, CF）是一种罕见的、会缩短患者寿命的遗传性疾病。近日，一项发表于《柳叶刀·呼吸医学》的重磅研究为 6 至 11 岁的患儿带来了新希望。研究结果显示，一种名为“vanzacaftor–tezacaftor–deutivacaftor”的新一代三联复方药物不仅安全性良好，还能在现有高效疗法的基础上，进一步将超过半数患儿的关键生理指标——汗液氯离子浓度——恢复至正常人水平。这预示着，从根本上逆转疾病进程、预防器官损伤的“治愈性”疗法距离我们又近了一步。
研究背景：什么是囊性纤维化？靶向治疗如何改变一切？
囊性纤维化是由 CFTR 基因突变引起的。这个基因负责编码一个名为“囊性纤维化跨膜电导调节因子”（CFTR）的蛋白，它就像细胞膜上的一个“氯离子通道”。当这个通道出现故障，氯离子和水无法正常进出细胞，导致身体各处（尤其是肺部和消化系统）的黏液变得异常黏稠、干燥。
对患者而言，这意味着：
- 肺部： 黏稠的痰液难以咳出，成为细菌滋生的温床，反复的感染和炎症会逐渐破坏肺组织，导致呼吸衰竭。
- 消化系统： 胰腺导管被堵塞，消化酶无法到达肠道，造成营养吸收不良和生长发育迟缓。
- 汗腺： 汗液中的盐分（氯离子）异常升高，这是诊断 CF 的金标准。
过去，CF 的治疗以对症支持为主，如雾化吸入、物理排痰和营养支持，患者生活质量差，寿命也受到严重影响。革命性的改变来自 CFTR 调节剂的问世。这类药物能直接作用于有缺陷的 CFTR 蛋白，修复其功能。其中，以“elexacaftor-tezacaftor-ivacaftor”（商品名 Trikafta/Kaftrio）为代表的三联疗法，已让全球数万名患者的肺功能、营养状况和生活质量得到显著改善，被誉为奇迹药物。
然而，医学的脚步从未停止。科学家们的目标是：能否让 CFTR 功能恢复到接近甚至完全正常的水平？特别是对于儿童患者，越早实现功能正常化，就越有可能阻止不可逆的器官损伤发生。这正是本次研究中新一代三联疗法 vanzacaftor–tezacaftor–deutivacaftor（简称“vanza-teza-deuti”）所要挑战的目标。
主要发现：更进一步，从“显著改善”到“恢复正常”
这项名为 RIDGELINE 的 3 期临床试验，在全球 8 个国家招募了 78 名年龄在 6 至 11 岁的 CF 患儿。这些孩子本身已经在接受当前最好的“elexacaftor-tezacaftor-ivacaftor”治疗且病情稳定。研究让他们换用新的“vanza-teza-deuti”疗法，持续 24 周，旨在评估新疗法的安全性以及能否带来额外获益。
核心结果令人振奋：
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安全性良好： 新疗法耐受性良好。绝大多数不良事件为轻度或中度，且多为 CF 本身的常见症状，如咳嗽、发烧、头痛等。仅有 1 名患儿因不良事件（咳嗽和疲劳）中止了治疗。这表明从现有高效疗法切换至新疗法是安全的。
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肺功能稳定： 在换药后，孩子们的肺功能（通过 FEV1%预测值衡量）保持了稳定，没有出现下降。这证明新疗法的效果至少不劣于当前的标准疗法。
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CFTR 功能实现“质的飞跃”： 这是本研究最关键的发现。汗液氯离子浓度是衡量 CFTR 功能最直接的指标。正常人该值低于 30 mmol/L，而 CF 患者通常远高于 60 mmol/L。在换用新疗法后：
- 近乎所有（95%） 患儿的汗液氯离子浓度降至 60 mmol/L 以下，即脱离了 CF 的诊断范围。
- 更惊人的是，超过一半（58%） 的患儿该数值降至 30 mmol/L 以下，达到了正常人水平！
这一发现意义重大。它表明“vanza-teza-deuti”在修复 CFTR 蛋白功能方面比现有最好的药物更胜一筹，真正让患儿的生理机能从“病理”状态恢复到“生理”状态，这是前所未有的。
研究方法（简述）
这是一项单臂、开放标签的 3 期临床试验。所谓“单臂”，即所有参与者都接受了研究药物治疗，没有设立安慰剂对照组。这是因为让已经受益于高效疗法的患儿停药或使用安慰剂是不符合伦理的。研究的设计是在现有高效疗法的基础上，评估新疗法能否“更上一层楼”。主要终点是评估药物的安全性和耐受性，次要终点包括汗液氯离子浓度、肺功能等疗效指标的变化。
局限性
- 单臂设计与短期观察： 由于没有直接的头对头比较组，关于疗效优越性的结论是基于与基线（使用前一种疗法时）数据的对比。同时，24 周的观察期相对较短，这种生理指标的“正常化”能否转化为长期的临床益处（如进一步减少肺部感染、改善生长发育），还需要更长时间的随访数据来证实。
- 参与者限制： 研究对象是病情相对稳定、肺功能较好的患儿。新疗法对于病情更重或存在特定罕见基因突变的患者效果如何，尚需进一步研究。
应用前景：迈向“功能性治愈”的时代
这项研究为 CF 的治疗描绘了激动人心的未来。对于儿童患者而言，尽早将 CFTR 功能恢复至正常水平，可能意味着从根本上改变疾病的自然进程。它不仅仅是“治疗”疾病，更是在“预防”疾病的进展。长期来看，这可能意味着更少的肺损伤、更好的营养和生长，甚至拥有与健康人无异的预期寿命。
此外，“vanza-teza-deuti”作为每日一次的口服药物，其便利性也为患者家庭带来了福音。目前，一项开放标签的扩展研究正在进行中，将持续收集这些患儿的长期安全性和临床获益数据。
小结
RIDGELINE 试验的结果是囊性纤维化治疗领域的又一个里程碑。新一代三联疗法“vanzacaftor–tezacaftor–deutivacaftor”在 6-11 岁儿童中展现出良好的安全性和卓越的功效，特别是在使过半数患儿汗液氯离子浓度恢复正常这一指标上，取得了历史性突破。虽然长期获益尚待观察，但这项研究无疑为 CF 患者，特别是年幼的儿童，点亮了一盏更亮的希望之灯，让我们离实现“功能性治愈”这一终极目标更近了一步。
