血友病的遗传关联：大型儿科研究带来的新见解

如果你或亲人患有血友病，就会明白了解这种罕见出血性疾病的根本原因有多重要。近期，来自PedNet登记系统（欧洲儿科血友病中心网络）的一项研究，为导致甲型和乙型血友病的基因变化提供了新线索——这些发现又将如何改善患者和家庭的护理？下面为你详细解读。

你将了解到什么

这项研究深入探讨了F8（凝血因子VIII）和F9（凝血因子IX）基因——正是这些基因的突变分别导致了甲型和乙型血友病。研究人员分析了1900多名血友病患儿的基因数据，并与现有数据库进行对比。研究目的是什么？是为了更全面地了解基因变化如何导致血友病——这些信息有望帮助诊断、家庭生育规划，甚至未来的治疗。

血友病小科普

血友病是一种罕见的遗传性疾病，会影响凝血功能。甲型血友病患者缺乏足够的凝血因子VIII（一种帮助血液凝固的蛋白质）；乙型血友病（又称克里斯马斯病）患者则缺乏凝血因子IX。缺少这些凝血因子，即使轻微受伤也可能导致延长的出血；如果出血影响到大脑或关节等重要器官，就会非常危险。

大多数血友病病例是遗传性的：缺陷基因由母亲（携带突变基因者）传给儿子。不过，约30%的病例为“散发的”——即突变随机发生，无家族史。

为什么血友病的基因研究如此重要

血友病是一种遗传性疾病，因此了解F8或F9基因的具体突变至关重要，这有助于：

• 准确诊断：即使在凝血因子水平处于正常范围界限的轻度病例中，基因检测也能确诊血友病。
• 家庭生育规划：知道家族中是否存在突变基因，能帮助父母在生育时做出更明智的决定。
• 靶向治疗：新疗法（如基因治疗）通过修复或替换缺陷基因发挥作用——因此，明确具体突变对个性化治疗至关重要。

研究揭示的血友病基因秘密

PedNet研究的独特之处在于它是基于人群的——纳入了2000年以来参与国家所有患血友病的儿童，而非仅选取部分病例。这让其数据比现有数据库更可靠，因为现有数据库常依赖自愿报告，可能会遗漏罕见或轻度病例。以下是主要发现：

甲型血友病（F8基因）

• 重度甲型血友病：52%的患儿存在22号内含子倒位——这是F8基因中一种常见的基因“断裂”，会导致基因无法产生有功能的凝血因子VIII。这与医生已知的情况一致，但研究证实了它是重度病例最频繁的病因。
• 非重度甲型血友病（轻度/中度）：几乎所有病例（91-95%）由错义突变引起——即F8基因的微小变化，导致凝血因子VIII活性降低。这些突变常发生在基因的特定区域（比如轻度病例多在A2结构域），这或许能解释为何症状会有差异。

乙型血友病（F9基因）

• 重度乙型血友病：48%的患儿存在错义突变，其次是无义突变（21%）——这类突变会导致F9基因完全无法产生凝血因子IX。
• 非重度乙型血友病：86%的病例为错义突变，且突变位置存在差异（例如轻度病例多发生在EGF1结构域）。

与现有数据库的对比

研究还对比了两个主要血友病数据库（EAHAD和CHAMP/CHBMP），发现PedNet的数据更完整。例如：

• 现有数据库过度代表了重度乙型血友病中的错义突变（68%，而PedNet中为48%）。
• PedNet纳入了所有类型的突变（如倒位），而部分数据库遗漏了这些常见病因。

这一点很重要，因为不完整的数据可能导致误诊，或错失靶向治疗的机会。

这对患者和家庭意味着什么

1. 更准确的诊断

PedNet的全面数据能帮助医生更好地识别导致儿童血友病的具体突变——即使在凝血因子水平难以解读的轻度病例中也是如此。这对无家族史的患儿（散发的病例）尤其重要。

2. 更完善的遗传咨询

研究发现，错义突变在散发的重度甲型血友病中较少见（10%，而家族性病例中为17%）。这能帮助咨询师向家庭解释风险：如果孩子是散发的病例， siblings 遗传该突变的几率更低。

3. 未来治疗的方向

明确F8或F9基因的具体突变位置，有助于研究人员开发靶向疗法。例如，针对甲型血友病的基因治疗常以22号内含子倒位为靶点——因此，本研究对其频率的确认有助于优先开展相关研究。

4. 理解症状差异的原因

研究表明，突变在F8或F9基因中的位置会影响血友病的严重程度。比如，F8基因A2结构域的错义突变更可能导致轻度甲型血友病。这解释了为何两名“同类型”血友病患者的症状可能大不相同。

需要记住的重要事项

• 并非所有血友病都由这些突变引起：研究发现，2%的甲型血友病患儿和1%的乙型血友病患儿在F8或F9基因中未发现明确突变。这可能是由于罕见的基因变化或其他因素。
• 基因检测很复杂：解读突变需要专科医生（如遗传咨询师或血液科医生）。务必与专业人员讨论检测结果。
• 这只是一项研究：尽管PedNet的数据很可靠，但仍需更多研究在更大、更多样化的人群中验证这些发现。

核心要点总结

• PedNet研究是目前规模最大的基于人群的血友病遗传学分析。
• 22号内含子倒位是重度甲型血友病最常见的病因（占病例的52%）。
• 错义突变是轻度/中度血友病的主要病因（甲型91-95%；乙型86%）。
• PedNet的数据比现有数据库更完整，有助于改善诊断和护理。

与你的医生或遗传咨询师沟通

如果你或孩子患有血友病，可以向医生咨询基因检测。这项研究的发现能帮助你：

• 了解自身血友病的具体病因。
• 与遗传咨询师讨论家族遗传风险。
• 了解针对自身突变的新疗法。

记住：你不是一个人在面对。血友病的治疗已经取得了很大进展，而基因研究正在为更好的治疗方案打开大门。

This article is based on a study published in Research and Practice in Thrombosis and Haemostasis (2023) by the PedNet Study Group. For more details, ask your doctor or visit the National Library of Medicine’s PubMed Central (PMC9926204).