血友病A是一种遗传性出血性疾病，由凝血因子VIII（FVIII）缺乏引起，FVIII是一种对血液凝固至关重要的蛋白质。对于许多血友病A患者来说，治疗方法是通过输注FVIII浓缩剂来补充缺失的凝血因子。这种替代疗法改变了患者的生活，使他们能够控制出血，过上更积极的生活。然而，治疗过程中可能出现一个重大挑战：抑制物的产生。
抑制物的产生是血友病A治疗中最严重的并发症之一。当抑制物形成时，它们会使标准的FVIII治疗效果大打折扣，导致出血发作更加频繁且难以控制。
什么是血友病A抑制物？
简单来说，抑制物是人体免疫系统产生的抗体。患有血友病A的人，身体要么不产生FVIII，要么产生的FVIII没有功能。当输注治疗性FVIII时，免疫系统有时会将其识别为 “外来物”，并产生抗体来对抗它。这些抗体就是抑制物。
一旦形成，这些抗体就会与输注的FVIII结合，中和其作用。这意味着FVIII无法再正常帮助血液凝固（Kershaw、Jayakodi和Dunkley，2009）。可以把它想象成一把锁和一把钥匙：FVIII是开启凝血过程所需的钥匙，但抑制物就像胶水一样，粘在钥匙上，使其无法发挥作用。
需要注意的是，这与获得性血友病A不同，获得性血友病A是一种罕见病症，原本FVIII水平正常的人会产生自身抗体（针对自身FVIII的抗体）（Kruse - Jarres等人，2017；Mingot - Castellano、Núñez和Rodríguez - Martorell，2017）。在遗传性血友病A中，抑制物通常是同种抗体，也就是说，它们针对的是被视为非自身的输注FVIII蛋白。
为什么会产生抑制物？
为什么有些血友病A患者会产生抑制物，而另一些人不会，原因很复杂，目前仍在研究中。据了解，这是一个由多种因素导致的过程，涉及遗传和环境因素（Schep等人，2019）。
- 遗传因素：FVIII基因的某些基因突变与抑制物产生的高风险相关。例如，研究表明，重度血友病A患者，特别是那些有大片段缺失或倒位（如内含子22倒位突变）的患者，风险更高（Sherief等人，2020）。
- 治疗相关因素：FVIII的给药方式和时间也可能起作用。虽然证据并不总是确凿，但诸如所使用的FVIII产品类型、输注频率，以及在炎症期间（如手术、感染或严重出血时）给予FVIII等因素，都被作为潜在风险因素进行研究（DiMichele，2013；Gouw和Fijnvandraat，2013；Schep等人，2019）。与既往已治疗患者（PTPs）相比，抑制物的产生在既往未治疗患者（PUPs）中最为常见（Xi等人，2013）。
- 免疫反应：从根本上说，抑制物的产生是一种免疫系统反应。一些研究人员提出，抑制物的产生可能源于免疫系统无法对输注的FVIII产生 “耐受性”，而不仅仅是反应过度（Varthaman和Lacroix - Desmazes，2019）。
为什么抑制物是一个重大挑战？
抑制物的存在使标准的FVIII替代疗法效果大打折扣，甚至完全无效。这会引发一系列挑战：
- 控制出血困难：输注FVIII无法像在没有抑制物的人身上那样阻止出血，因为FVIII很快就会被中和。这可能导致更严重、更频繁且持续时间更长的出血发作。
- 发病率增加：不受控制的出血，尤其是关节和肌肉出血，会导致慢性疼痛、关节损伤和残疾。头部等关键部位的出血可能危及生命（Kulkarni和Soucie，2011）。
- 治疗复杂且费用高昂：对于有抑制物的患者，控制出血需要不同的、通常更昂贵的治疗策略（Teitel，2018；Gouw和Fijnvandraat，2013）。
抑制物的诊断
早期发现抑制物对有效治疗至关重要。当患者的出血对标准FVIII治疗没有如预期般产生反应时，通常就会怀疑存在抑制物。
诊断需要进行特定的实验室检测，最常见的是贝塞斯达检测（Kershaw、Jayakodi和Dunkley，2009）。该检测测量患者血液中抑制物活性的量，即 “滴度”。滴度有助于指导治疗决策。
伴有抑制物的血友病A的管理
当存在抑制物时，管理血友病A需要专门的策略。目标有两个：在出血发作时控制出血，并且如果可能的话，完全消除抑制物。
治疗出血发作
由于输注的FVIII不能有效发挥作用，因此使用不同的药物来帮助有抑制物的患者止血。这些药物被称为 “旁路制剂”，因为它们在凝血过程中绕过了对FVIII的需求。
- 重组活化凝血因子VII（rFVIIa）：这种制剂通过与FVIII不同的途径帮助促进凝血。
- 活化的凝血酶原复合物浓缩剂（APCC）：它含有几种活化的凝血因子，可以在没有FVIII的情况下帮助形成血凝块。
虽然这些制剂对许多出血情况有效，但它们可能不像FVIII替代疗法对没有抑制物的患者那样可靠有效，而且监测其有效性可能具有挑战性（Teitel，2018）。
根除抑制物：免疫耐受诱导（ITI）
对于许多患者来说，主要目标是根除抑制物。最成熟的方法称为免疫耐受诱导（ITI）。
ITI包括长期、大剂量且频繁地输注FVIII浓缩剂，有时持续数月甚至数年（Schep等人，2018）。其目的是 “重新训练” 免疫系统，使其将FVIII识别为 “自身物质”，并停止产生针对它的抗体。ITI是唯一被证实有效的根除抑制物的疗法（Schep等人，2018）。
ITI在约60 - 80% 的患者中取得成功（Santagostino等人，2019）。成功率可能取决于诸如ITI开始时患者的抑制物滴度及其治疗史等因素。在ITI期间更换FVIII产品有时也可能有帮助（Santagostino等人，2019）。
新的治疗选择
在开发血友病A的新疗法方面，特别是针对有抑制物的患者，已经取得了重大进展。
- 双特异性抗体（如艾美赛珠单抗）：这些非凝血因子疗法通过模拟FVIII的功能发挥作用，帮助聚集凝血所需的凝血因子。它们可以显著减少出血发作，为预防和治疗有抑制物患者的出血提供了不同的方法（Teitel，2018；Santagostino等人，2019；Valentino和Khair，2020）。
- 其他新型药物：针对天然抗凝血剂和其他途径以重新平衡凝血系统的疗法研究仍在继续（Teitel，2018）。
- 基因治疗：这种有前景的方法旨在使患者自身的身体能够产生FVIII（George等人，2021；Nathwani等人，2022）。虽然仍在发展中，但成功的基因治疗有可能消除输注的需求，并且在某些情况下，通过在体内引入FVIII，可能在控制或预防抑制物方面具有优势。
与抑制物共存
对于患者及其家人来说，与抑制物共存带来了独特的挑战。这需要密切监测、专业医疗护理和强大的支持系统。控制出血可能更加复杂，治疗方案（如ITI）可能要求较高。
然而，随着诊断和治疗策略的进步，包括ITI以及更新的旁路制剂和非凝血因子药物，患有血友病A并伴有抑制物的患者的前景已显著改善。早期识别并获得专业护理对于成功应对这一并发症至关重要（支持信息；Srivastava等人，2013）。
结论
抑制物是血友病A治疗中的一个重大挑战，当免疫系统产生针对输注的FVIII的抗体时就会出现。这些抗体中和了治疗效果，使出血难以控制，影响患者的健康和生活质量。了解抑制物产生的原因、识别症状并实施专门的管理策略至关重要。虽然抑制物带来了复杂性，但正在进行的研究和新疗法的开发为更好地控制、管理以及潜在地根除这一并发症带来了希望，为改善患者的治疗结果铺平了道路。
参考文献
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Gouw, S. C., & Fijnvandraat, K. (2013). Identifying nongenetic risk factors for inhibitor development in severe hemophilia a. Hematology. American Society of Hematology. Education Program, 2013, 667–671.
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