患有血友病A这种因凝血因子VIII缺乏导致的罕见出血性疾病，一直以来都是巨大的挑战。不过，治疗前景在不断发展，为患者及其家人带来了新希望，也提高了他们的生活质量。本文将探讨当前的标准治疗方法，并展望令人振奋的未来发展，包括朝着更个性化的治疗方法迈进。
了解血友病A及治疗的重要性
血友病A是一种基因疾病，由于凝血因子VIII不足，血液无法正常凝结。凝血因子VIII是一种对止血至关重要的蛋白质。这会导致自发性出血，尤其是关节和肌肉出血，进而引发疼痛、肿胀以及长期的关节损伤（即血友病性关节病）。出血也可能发生在体内，甚至危及生命。 血友病A治疗的主要目标是预防出血，并在出血发生时迅速处理。这有助于保护关节、减轻疼痛、预防并发症，让血友病患者能够过上更充实、更积极的生活。
治疗的基石：凝血因子替代疗法
多年来，血友病A的主要治疗方法是补充缺失的凝血因子VIII。通常是将凝血因子VIII浓缩剂直接注入静脉。 使用凝血因子VIII替代疗法主要有两种策略：
- 按需治疗：出血开始后注入凝血因子VIII以止血。虽然这种方法对意外出血有用，但长期仅依靠它并不能有效预防关节损伤。
- 预防治疗：按计划定期（通常每周多次）注入凝血因子VIII，使血液中凝血因子VIII的水平维持在足够高的程度，从一开始就预防出血。像玛丽莲·曼科 - 约翰逊及其同事在2007年、安东尼奥·科波拉及其合著者在2012年进行的研究表明，与按需治疗相比，在生命早期开始预防治疗能显著减少关节损伤，改善治疗效果。目前，预防治疗被视为重度血友病A的标准治疗方法。 过去，标准半衰期（SHL）的凝血因子VIII产品需要频繁注射，通常一周几次。不过，现在已经研发出了更新的 延长半衰期（EHL）凝血因子VIII 产品。正如安德烈·萨拉法诺夫在2023年所讨论的，这些产品在体内停留的时间更长，有可能减少注射频率，这对患者来说是一大好处（米斯巴赫等人，2019年；曼努奇，2023年；瓦伦蒂诺和海尔，2020年）。 凝血因子VIII替代疗法面临的一个挑战是可能产生 抑制剂。这些是人体免疫系统针对注入的凝血因子VIII产生的抗体，会降低治疗效果甚至使其无效（邓肯等人，2013年；克鲁泽 - 贾雷斯等人，2017年）。处理抑制剂增加了治疗的复杂性。
非凝血因子疗法：一种新途径
近年来，出现了一些不直接替代凝血因子VIII，但通过不同方式帮助血液凝结的治疗方法。 一个显著的例子是 艾美赛珠单抗，这是一种双特异性抗体。正如皮尔·曼努乔·曼努奇在2023年以及萨曼莎·帕斯卡及其合著者在2023年所描述的，艾美赛珠单抗模拟活化凝血因子VIII的功能。它通过皮下（皮肤下）给药，半衰期比凝血因子VIII产品长得多，这意味着给药频率可以更低（例如每周、每两周，甚至每月一次）。艾美赛珠单抗已被证明对有抑制剂和无抑制剂的患者进行预防治疗都有效，为患者提供了一个宝贵的替代选择，特别是对于那些产生抑制剂或更倾向于皮下给药的患者（瓦伦蒂诺和海尔，2020年）。 其他具有新颖作用机制的非凝血因子药物也在研发中，未来有望提供更多选择（瓦伦蒂诺和海尔，2020年）。
基因治疗的前景
也许最令人兴奋的进展之一就是基因治疗。血友病A基因治疗的目标是将凝血因子VIII基因的功能拷贝导入患者细胞，通常是肝细胞，这样人体就能自行产生凝血因子VIII。 使用腺相关病毒（AAV）载体递送基因的研究已显示出有希望的结果。像萨维塔·兰加拉扬及其同事在2017年、林赛·乔治及其合著者在2021年报告的研究表明，单次注入基于AAV的基因治疗载体能使许多患者持续表达凝血因子VIII。这大幅减少甚至消除了出血，也不再需要定期注入凝血因子VIII。 虽然基因治疗还不能永久治愈所有人，长期效果仍在研究中，但它代表着一种潜在的范式转变，为符合条件的患者提供了显著减轻治疗负担、提高生活质量的可能性（艾等人，2024年；明斯卡娅等人，2023年）。
迈向精准医疗
血友病A治疗领域正越来越朝着 精准医疗 和个性化护理发展。正如辅助信息中所述，这种方法旨在根据多种因素为每位患者量身定制治疗方案。 这些因素包括：
- 基因变量：了解患者特定的基因突变有时可以为治疗选择提供参考。
- 药代动力学（PK）：这指的是人体对药物的吸收、分布、代谢和排泄情况。PK研究有助于确定凝血因子VIII或其他疗法对个体的最佳剂量和频率，以维持保护水平并减少浪费（伯恩托普等人，2021年；克莱默等人，2023年）。
- 生活方式因素：一个人的活动水平、年龄、整体健康状况和个人目标（例如参加体育运动）都应影响其治疗计划（乔达里等人，2025年）。 个性化治疗旨在通过使治疗与患者的特定需求和特征相匹配，优化治疗效果、提高成本效益、减轻治疗负担并提升患者的生活质量（伯恩托普等人，2021年；曼努奇，2023年；辅助信息）。
未来前景
血友病A治疗的未来意味着更多的选择和个性化。患者及其医疗团队将有更广泛的治疗方法可供选择，包括EHL凝血因子VIII产品、像艾美赛珠单抗这样的非凝血因子疗法、其他新型药物，以及可能的基因治疗。 这种日益复杂的情况凸显了患者、护理人员和专业多学科护理团队共同决策的重要性。通过考虑个体因素、偏好和不同疗法的特点，可以制定个性化的治疗计划，提供尽可能好的护理，让血友病A患者茁壮成长（乔达里等人，2025年）。 血友病A治疗已经取得了重大进展，从一种导致严重残疾的疾病转变为通过适当护理可以控制的疾病。正在进行的新疗法研发，加上向个性化医疗的迈进，为血友病A群体带来了更加光明的未来。
参考文献
- Ay, C., Frenzel, L., Pinachyan, K., & Le Quellec, S. (2024). Gene therapy for haemophilia A and B, from basic principles to clinical implementation: An illustrated review. European Journal of Haematology, 112(1), 5–21.
- Berntorp, E., Hermans, C., Solms, A., Poulsen, L., & Mancuso, M. E. (2021). Optimising prophylaxis in haemophilia A: The ups and downs of treatment. European Journal of Haematology, 106(5), 623–633.
- Chowdary, P., Carcao, M., Kenet, G., & Pipe, S. W. (2025). Haemophilia. The Lancet, 405(10475), 337–351.
- Coppola, A., Tagliaferri, A., Di Capua, M., & Franchini, M. (2012). Prophylaxis in children with hemophilia: evidence-based achievements, old and new challenges. Seminars in Thrombosis and Hemostasis, 38(8), 850–861.
- Duncan, E., Collecutt, M., & Street, A. (2013). Nijmegen-Bethesda assay to measure factor VIII inhibitors. Methods in Molecular Biology, 992, 221–235.
- George, L. A., Monahan, P. E., Eyster, M. E., Sullivan, S. K., Ragni, M. V., Croteau, S. E., Rasko, J. E. J., Recht, M., Samelson-Jones, B. J., MacDougall, A., Jaworski, K., Noble, R., Curran, M., Kuranda, K., Mingozzi, F., Chang, T., Reape, K. Z., Anguela, X. M., & High, K. A. (2021). Multiyear Factor VIII Expression after AAV Gene Transfer for Hemophilia A. The New England Journal of Medicine, 384(18), 1689–1701.
- Kraemmer, D., Königsbrügge, O., Moik, F., Wildner, B., Ay, C., & Pabinger, I. (2023). Pharmacokinetic-guided versus standard prophylaxis in hemophilia: a systematic review and meta-analysis. Research and Practice in Thrombosis and Haemostasis, 7(4), 100166.
- Kruse-Jarres, R., Kempton, C. L., Baudo, F., Collins, P. W., Knoebl, P., Leissinger, C. A., Tiede, A., & Kessler, C. M. (2017). Acquired hemophilia A: Updated review of evidence and treatment guidance. American Journal of Hematology, *