你将了解到什么
本文总结了近期关于亨廷顿病（HD）的一篇研究综述，重点介绍基因和细胞疗法的最新进展。你将了解这些治疗方法的目标是什么、目前正在测试哪些方案，以及这对HD患者或高风险人群意味着什么。
亨廷顿病简介
HD是一种罕见的遗传性脑病，由一个名为HTT（即“亨廷顿基因”的缩写）的缺陷基因引起。大多数人的这个基因中，有一段名为“CAG”的DNA片段重复9-35次。而在HD患者中，这段片段会扩展到36次或更多，产生一种异常蛋白（突变型亨廷顿蛋白，简称mHTT），随着时间推移损伤脑细胞。
症状通常在30-40岁左右开始出现，并在15-20年内逐渐加重，包括：
- 不自主运动（舞蹈样运动），
- 思维或记忆困难（认知功能下降），
- 情绪波动、抑郁或易激惹（情绪变化）。
目前HD尚无治愈方法——像丁苯那嗪或抗抑郁药这类治疗只能帮助缓解症状，无法阻止疾病进展。
为什么这项研究很重要
HD由单个缺陷基因引起，因此成为基因和细胞疗法的理想目标——这类疗法旨在从源头修复或替代问题基因。这篇综述整合了数十年的研究，解释了哪些方法有效、哪些无效，以及科学家下一步的研究方向。对患者和家属来说，这意味着我们可以看到新的希望正在浮现。
当前研究对基因和细胞疗法的解读
基因疗法：直接靶向缺陷基因
基因疗法旨在降低有害的mHTT蛋白水平或修复HTT基因。以下是正在测试的主要方案：
1. 反义寡核苷酸（ASOs）
ASOs是微小的RNA片段，能“沉默”缺陷的HTT基因，减少mHTT的产生。它们通过脊髓液注射（鞘内注射）给药。
- Tominersen：早期ASO试验显示它能降低脊髓液中的mHTT水平，但2021年因结果不一而暂停。目前一项新试验（GENERATION HD2）正在年轻的早期症状患者中测试更低剂量。
- WVE-003：这是一种较新的ASO，针对40% HD患者中存在的特定基因标记（SNP）。早期结果显示它能安全降低mHTT水平，且可能到达更深的脑区。
2. RNA干扰（RNAi）
RNAi利用病毒递送遗传物质，“关闭”HTT基因。
- AMT-130：通过手术直接注入脑部（纹状体），小型试验显示它早期有减缓症状进展的迹象，不过高剂量会引起暂时副作用。
3. 小分子药物
这些口服药物能穿过血脑屏障，阻断mHTT的产生。
- PTC518：这是一种能降低mHTT水平的药片。早期试验表明它安全性较好，但还需更多数据确认是否能减缓疾病。
4. 基因编辑（CRISPR/Cas9等）
像CRISPR这样的工具就像“分子剪刀”，可以剪切或修复缺陷的HTT基因。虽然在动物研究中前景良好，但目前仍处于早期阶段，还面临安全性和脑部递送的挑战。
细胞疗法：替换受损脑细胞
HD会破坏纹状体（大脑中负责运动和思维的关键区域）的细胞。细胞疗法旨在替换这些细胞或保护剩余细胞。
1. 干细胞和祖细胞
- 神经干细胞（NSCs）：实验室培养的细胞，可转化为脑细胞。小鼠早期研究显示它们可能修复损伤，但人体试验才刚刚开始。
- 间充质干细胞（MSCs）：这类细胞常来自骨髓或脐带血，能分泌保护脑细胞的蛋白质。像NestaCell试验（使用牙髓干细胞）正在测试它们是否能减缓症状恶化。
2. 胎儿细胞移植
早期试验曾用胎儿脑细胞替换丢失的神经元，但结果不一，且伦理问题限制了如今这种方法的应用。
这对患者和家属意味着什么
- 有希望，但需耐心：许多疗法正在临床试验中，但要确定它们是否安全有效还需要数年时间。并非所有疗法都会成功——有些（如Tominersen）已遭遇挫折。
- 早期干预很重要：多数试验针对有早期症状或高风险（症状出现前）的人群。可以和医生聊聊是否符合试验条件。
- 症状管理仍是关键：即使有了新疗法，目前针对舞蹈样运动、情绪和认知的治疗对生活质量依然很重要。
知识空白与未来方向
科学家正在努力解决以下重大挑战：
- 递送问题：如何将疗法送达深部脑区（如纹状体）而不产生副作用。
- 特异性：仅靶向缺陷的HTT基因，避免伤害健康的版本。
- 晚期疾病：多数疗法在重度脑损伤前效果最好——晚期HD需要新的治疗方法。
- 联合疗法：将基因编辑与细胞移植或其他药物结合，提高治疗效果。
需要记住的关键点
- HD由CAG重复过多的缺陷HTT基因引起，会导致脑细胞损伤。
- 基因疗法（ASOs、RNAi、CRISPR等）旨在降低有害的mHTT或修复基因。
- 细胞疗法尝试替换丢失的脑细胞或保护剩余细胞。
- 多数新疗法仍在试验阶段——可以咨询医生了解相关选项。
- 进展虽慢，但研究活跃，为更好的治疗带来了希望。
和你的医生聊聊
每个HD患者的情况都不同。可以用这些信息向医疗团队提问：
- 我是否符合任何临床试验的条件？
- 在等待新疗法期间，如何管理症状？
- 我的家人需要了解哪些关于基因检测或风险的信息？
你不必独自面对HD——你的医疗团队、支持小组和研究人员都在为更好的治疗结果而努力。
This article is based on "Advances in gene and cellular therapeutic approaches for Huntington’s disease" (Protein Cell, 2024).